米兹频频得手，迫使日军大本营抽调陆海空兵力向中太平洋方面增援，并成立中太平洋舰队，由南云忠一指挥，作战时隶属联合舰队，另外还成立了小泽治三郎指挥的第一机动舰队。在调兵遣将之际，古贺峰一因飞机失事身亡，丰田副武继任日本联合舰队司令。日军在加罗林群岛西部、马里亚纳群岛一带摆开了决战架势。1944年3月底，美国第58航空突击队轰炸了日本联合舰队基地贝劳群岛，几乎摧毁了地面所有飞机。6月6日，也就是盟军在诺曼底登陆这天，尼米兹以斯普鲁恩斯第5舰队和米切尔第58航母突击舰队为先导（15艘航空母舰和956架飞机），以535艘舰艇组成的庞大舰队随后跟进，满载12.7万人的地面作战部队向马里亚纳群岛进发。

    6月15日，美军开始进攻马里亚纳群岛中日军重要基地塞班岛和提尼安岛。战至19日，日军小泽治三郎指挥的以9艘航空母舰为核心的第1机动舰队，到达塞班岛西面海域，日本联合舰队司令丰田副武向全体官兵发出训示：“皇国兴亡，在此一举，全体官兵奋勇努力！”——这是39年前，日本联合舰队司令东乡平八郎在对马海战中向俄国舰队进攻时，发出的攻击令，现在丰田又用这句话来勉励部下。这时，美军第58航母舰队已完成部署，以5个环形阵势，准备迎击。一场对太平洋战争结局产生深远影响的“菲律宾海海战”（亦称“马里亚纳海战”）终于爆发。

    美军第58航母舰队的飞机，在清晨首先摧毁了东南120多公里的关岛日军机场设施和飞机，使其无法使用，然后等待日本舰队进攻。6月19日上午10时，美军发现了小泽派出的69架飞机组成的第一攻击波，米切尔出动450多架战斗机前往截击，日机被击落42架。接着，日机出动第二攻击波共128架飞机，又遭美军舰载机拦截，被打掉97架。日军第三次攻击出动47架飞机，结果损失7架。小泽最后一次放出82架飞机，但损失更为惨重，被击毁71架，美军士兵戏称这次空战是“猎取马里亚纳火鸡”。当空战正酣时，2艘美国潜艇悄悄穿过日本舰队的间隙，施放鱼雷，将日本航空母舰“翔鹤号”和“大风号”击沉。在第二天的追击中，美军飞机又击沉日军“飞鹰号”航空母舰。

    日军在菲律宾海海战中遭到惨败，参战的360架飞机只剩下25架，美军损失飞机80架。日军失败的原因是飞机的性能、数量以及飞行员的素质都不如美国。在中途岛会战中，日本第一流的飞行员大都阵亡，新招募的飞行员因石油禁运造成的汽油短缺，飞行训练时间受到严重限制，因而操纵技术和作战技能远不如美军飞行员。

    小泽舰队败退后，尼米兹集中兵力，于7月7日攻克塞班岛，日本中太平洋舰队司令南云忠一和第41师团长斋藤义次自杀身亡。7月31日，美军占领提尼安岛。8月8日，美军收复关岛，但被占几个岛屿上的残余日军顽强抵抗，持续了一年之久。这样，美军经过血战后，终于突破被视做日本屏障和所谓太平洋“防波堤”的马里亚纳群岛防线，突入日本的“绝对保卫圈”内，切断了日本同加罗林群岛的联系。同时美国获得新的海空军前进基地，海军可以袭击日本同南洋各地的运输线，远程轰炸机B-29可以直接空袭日本本土。日本朝野被美军在菲律宾海和攻占塞班岛的胜利所震惊，7月18日，东条英机内阁倒台，东条本人被列入陆军“预备役”。7月22日，朝鲜总督小矶国昭正式组阁，声称将战争进行到底。

    美国在马里亚纳群岛取得大胜后，已在太平洋战场上获得完全的主动权，并拥有绝对的海空优势，可以任意选择进攻目标了。这时麦克阿瑟和尼米兹在下一步行动方向上出现分歧，前者要夺取菲律宾，后者主张夺取菲律宾棉兰老岛的空军基地后，进而攻占台湾和中国沿海地区，然后直接进攻日本。尼