然不出王导所料，司马睿在看到这份奏表后，对琅邪王氏更有戒备疏远之心了。他命心腹刘隗、戴渊分别领重兵驻守合肥和淮阴，名义上是北上征讨匈奴人，实际上是让合肥、淮阴、建康三地驻军形成犄角之势，专门防备王敦。

    司马睿启用刘隗、刁协这样的寒族人士来防范王敦这样的高等士族，无疑激怒了已经窝了一肚子火的王敦，并使司马皇族和琅邪王氏所代表的士族集团的矛盾，走向公开化。

    公元322年，王敦以“清君侧”，诛杀刘隗为名，率军进攻东晋都城建康。

    王敦起兵后，刘隗立即进言司马睿，要求以王敦叛乱为由，将京城里包括王导在内的琅邪王氏子弟全部斩尽杀绝。对于这个建议，司马睿权衡再三，最终给予了否决。司马睿没有因为王敦叛乱，而将琅邪王氏灭族。笔者认为他主要有三点顾忌：一，司马睿还是顾念旧情的，不愿将昔日帮他登上皇位的恩人王导送上刑场；二，前方战事胜负难料，司马睿在为自己和皇室留后路，不敢把事情做得太绝；三，如果将声名显赫的魏晋第一家族琅邪王氏灭门，势必激起其他大族对他的猜疑、不满和怨恨，这样即便前线获胜，他也将失去他的统治根基——士族的支持。

    后面事态的发展，证明司马睿的投鼠忌器，预留后路的做法是很有预见性的。王敦大军从武昌（今武汉市）出发，运用机动灵活的战术，一路势如破竹，很快打败了刘隗、刁协等人所率领的守军，占领了东晋的都城建康。

    进入建康后，除了政敌刘隗、刁协一死一逃外，王敦找王导商量如何在朝臣中重新洗牌，制定了敌对朝臣的黑名单，并根据这份名单诛杀了周、戴渊这样久负名望的大臣。然后，王敦又在朝廷内外广树亲信，不但加封自己为丞相兼江州牧，并进爵武昌郡公，而且还将许多琅邪王氏子弟一一安排要职。而此时的司马睿，这个由琅邪王氏一手捧上皇位的皇帝，也终玩火自焚，彻底沦为了琅邪王氏的提线木偶。后来，没过几个月，司马睿便忧愤而死。

    可以毫不夸张地说，此时的琅邪王氏爬上了其家族政治命运的巅峰，而王敦、王导兄弟此时的权势、威望，比起当年司马师、司马昭兄弟也是有过之而无不及。实际上，王敦也确实有“司马昭之心”。司马睿死后，王敦忌惮太子司马绍贤明，提议改立一个更易受控制的皇室子弟为帝，为自己日后称帝，改朝换代做准备。

    显然，从琅邪王氏再“高升一步”的角度出发，王敦的提议是有道理的，但这次，王导却极力反对，并用自己在朝中和家族内的影响力使王敦这个提议“胎死腹中”。那王导为什么要阻止王敦改立新皇呢？主要有以下三点原因：

    一、一手策划建立东晋的王导，是晋皇室的大忠臣，对司马氏忠心耿耿，力阻王敦改立新皇，是恪守臣节。

    二、东晋“王与马共天下”的政治格局，不仅在于贵族特权对皇权的牵制，也在于各个贵族之间的互相牵制。王敦第一次发兵进攻建康，能得到大多数士族的支持，是因为他们同样不满意司马睿为加强皇权而打压贵族特权。而这次，如果琅邪王氏要再“高升一步”成为皇室，势必打破目前贵族间的权力平衡，激起其他大族的强烈反对，并有可能让他们与司马氏站在一起，反对琅邪王氏。换句话说，肯定会有其他大族的联手反对，琅邪王氏想要改朝换代的风险系数依旧不低，这是王导不能不考虑的。

    三、最后一点也是最重要的一点，琅邪王氏根本没有必要改朝换代，晋升为皇室。在士族社会的社会结构下，相对于皇室的高处不胜寒，随时都会有危险，琅邪王氏高等贵族的位置好太多了。随后，东晋南朝的历史发展也恰好证明了这一点。从东晋到南朝宋、齐、梁、陈，一个朝代、一个皇室，长不过103年，短则只有23年。相反，在士族社会的社会结构下