儿勾结故元宗室完者秃(本雅失里)欲图东进。朱元璋怕元朝所留于凉州的大量回回与其串通生事，一次就遣归撒马儿罕千二百人。永乐三年帖木儿与完者秃合谋率二十万大军东征。朱棣闻讯令甘肃总兵官宋晟“练士马，谨斥堠，计粮储，预为之备”。第二年，帖木儿死于东征途中，一场大战才得以避免。帖木儿帝国陷入分裂之中，力量迅速衰落。其孙哈烈嗣王，与明朝通好。朱棣遣使往祭故王，赐新王及部落银币。其后“或比年或间一岁或三岁辄入贡”。这实际上又是一次与故元残余势力的斗争。

    明朝永乐时期对西域有着有效的管辖权和广泛的影响力。部族头目对朝廷很忠诚。永乐八年五月丁亥，肃州卫寄居回回哈剌马牙叛，杀守御都指挥刘秉谦等，踞城，遣人结赤斤沙州哈密为应援。赤斤蒙古塔力尼说：“尔受大明皇帝厚恩，而忍为不义！我辈得安居，农具种子皆官给，又为之疏水道溉田，我食其利。恩德如此，我不能报，而从尔为逆耶！今伺尔出城，必邀杀尔以报国家。”永乐三年，哈密忠顺王为鞑靼可汗鬼力赤毒死，别失八里则讨鬼力赤之罪。对于各部族之间的纠纷，朝廷也往往出面干涉。永乐五年，沙迷查干使节来言：“撒马儿罕本其先世故地，请以兵复之。”朱棣劝他“宜审度而举事，慎勿轻动以取危辱”。永乐十四年三月，别失八里与哈烈有隙，各蓄争斗之志，朱棣赐玺书谕纳黑失只罕并哈烈，“俾各释怨睦邻，保其民人，以享太平之福”。因而，“西域惮天子威灵，咸修职贡，不敢擅相攻”。

    洪武时期，故元势力尚残留于西域，诸土酋每有叛掠。朱元璋往往施之以兵威。永乐时期故元在西域的残余势力不多了，朱棣主要使用劝说、安抚的办法平息西域的叛乱，不轻易用兵。永乐十一年，老的罕叛入赤斤蒙古，且为边患。朱棣命杨荣赴陕西与丰城侯李彬议进兵方略。杨荣还言：“出嘉峪关，千里险厄，乏水草，饷道弗能通，又冱寒，士马疲瘠，不可辄用兵罢中国。彼小丑当自来归。”朱棣从其言。这个决定是明智的。

    在与西域的和平往还中，朱棣也有较其父高明之处。朱元璋曾遣使谕别失八里曰：“受天命为天下大君者，上奉天道，一视同仁，使巨细诸国，殊方异类之民，咸跻乎仁寿。而友邦远国，顺天事大，以保国安民……王其益坚事大之诚，通好往来，使命不绝，岂不保封国于悠久乎？”

    朱元璋认为“西方回回商人入中国互市，边吏未尝阻绝”，“由是尔诸国商人获厚利，疆场无忧。是我中国有大惠于尔诸国也”。这种片面的傲慢的态度，远不如朱棣的“以不治治夷狄”，“但有来者，推诚待之”。朱元璋听说西域产一马甚异，就派使者索取。其酋长靳惜，不得已，乃阴伤其足来献。图小利以失人心，不足效法。朱棣则强调“怀柔远人，厚往薄来”，优给赏赐，隆礼过之，虽然浪费不赀，但颇收笼络人心之效。永乐四年十月丁未，回回结牙思进玉碗。朱棣不受，命礼部赐钞遣回，谓尚书郑赐说，“此物今府库有之，但朕自不用”。“虏贪而谲，朕受之，必应厚赉之。将有奇异于此者，继踵而至矣，何益国事哉”。朱棣并非轻视玉碗，也不是吝惜赏赐。他能从国家利益着眼，是值得赞许的。