阐明这种关系带来了曙光。巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的贝尔特·沃金斯坦（BertVogelstein）在20世纪助年代后期着手此项工作。他对几种肠道赘生物进行了活检标本分析，寻找明显的遗传异常。他搜集的资料为肿瘤是从正常状态小步演变成恶性状态的观点提供了强有力的佐证；因为在癌变过程中，结肠细胞基因组中累积的突变基因数量不断上升。

    沃金斯坦发现，在赘生物发展成恶性肿瘤过程中，第5、第17、第18对染色体常常丧失多样性（杂合性）。这一观察结果说明在这些染色体中有肿瘤抑制基因存在，每一个肿瘤抑制基因的丧失对结肠癌的发作都至为重要。

    第5对染色体上的两份MC肿瘤抑制基因副本，在息肉尚属早期、轻微异常生长阶段时，已经在细胞中发生了突变。随着息肉不断增生，细胞DNA中又出现了另外一个突变基因——ras癌基因。息肉再进一步，丧失一种沃金斯坦称作DCC的肿瘤抑制基因之后，细胞就站在了悬崖边上。最终，结肠癌细胞在这三种基因突变形式之外，还拥有户53肿瘤抑制基因的变体。

    这种观察结果证明，癌症的发育是一个多步的复杂进程。它强化了肿瘤发育采取达尔文式进程的观点，即突变体不断经受选择，循环往复，形成肿瘤。与此同时，有关正常组织一步演变为熟透了的肿瘤这种观点，其可信度则降到了最低点。

    并非所有肿瘤都严格遵循这个突变顺序。其他一些尚待发现的基因和基因变体也会取代上述基因登场亮相。但这个注解并不会弱化主导思想。肿瘤的形成的确取决于一系列的突变，这些突变兵连祸结，造就了急速扩张的赘生物以至最终的癌症。

    显然，突变序列中有肿瘤抑制基因，还包括至少一个癌基因。癌基因高度活化的同时，肿瘤抑制基因失活。再拿汽车来打个比方：癌细胞的生长得益于将油门一踩到底，同时刹车还失灵了。

    现在有必要对前述癌基因的合作模式进行修正。前文曾讲到，癌基因单枪匹马无法把正常细胞变成肿瘤细胞，而癌基因的不同组合（如ras和my c）却能携手诱使细胞转变。它说明细胞在癌变路上必须积累几个突变的癌基因。事实上，很少有人类肿瘤拥有多个突变癌基因；而结肠癌的例子——一个激活的癌基因（如ras）加上几个肿瘤抑制基因（Apc，Dcc 和p53）的失活——要典型得多。因此，癌症起源于癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活。覆盖

    同视网膜神经胶质瘤一样，结肠癌有家族史。在美国，1％的结肠癌病例起源于一种叫做家族性息肉病的遗传病。患病家族中，突变基因世代延递，家族成员的结肠中会长出多处息肉。息肉数以千计，覆盖了大肠壁。

    这些息肉虽然是良性的，也不会转移，但是，很显然，它们当中的每～个都有发展成恶性肿瘤的可能性，尽管可能性不大。家族性息肉病的患者长有这么多的息肉，以至于某个息肉迟早总会变成危及生命的结肠癌。

    息肉病易患性从父（母）到子女的遗传传递模式同视网膜神经胶质瘤很相似。某个突变肿瘤抑制基因的缺陷形式通过精子或卵子传递。承袭了该基因的孩子，注定会在某个特定的靶器官（此刻则是结肠）发生肿瘤。和视网膜神经胶质瘤一样，靶器官中的某个细胞，在某一时刻失去了肿瘤抑制基因剩下的完好无损的那个副本，开始了肆无忌惮的扩张。

    这个遗传突变基因同我们已经照过面——一它是却C。在上一章我们描述的散发性癌症中，基因一份副本的失活仅仅是结肠肿瘤多步发育史上的第一步。此后，细胞在癌变道路上，又抛弃了另一份A户C基因副本。

    承袭了一份有缺陷的却c副本的个体，已经迈出了癌症多步进程的起始一步。在他们所有的结肠细